Director: Dr. Gustavo Yannarelli

Integrantes: Dra. Natalia Pacienza, Dr. Diego Santa Cruz, Bioq. Ricardo Malvicini

Desde su descubrimiento, las células madre siempre han despertado gran interés en la comunidad científica debido a su capacidad de diferenciación y de autorrenovación.  Es por ello que en las últimas décadas ha habido un incremento exponencial en el uso de células madre para terapias regenerativas, en particular, de las células madre mesenquimales (MSCs). Estas células adultas y multipotentes poseen la capacidad de secretar múltiples factores tróficos, citoquinas y vesículas extracelulares, que contribuyen a la homeostasis tisular. Sin embargo, todavía se desconocen múltiples aspectos sobre la naturaleza de estas células.  En este sentido, nuestro laboratorio se propone dilucidar los mecanismos moleculares involucrados en la multipotencialidad de éstas células, como así también evaluar su eficacia en terapias regenerativas y preservación de órganos.

Líneas de investigación:

  • Rol del OCT4 en la multipotencialidad de las MSCs:

El  factor de transcripción OCT4, es un regulador maestro, involucrado en  mantener la autorrenovación y la pluripotencia en células madre embrionarias. Además, es un factor clave para la reprogramación celular. En nuestro laboratorio, demostramos que la expresión de OCT4 es necesaria para la diferenciación de las MSCs. Actualmente estamos estudidando los mecanismos moleculares por los cuales el OCT4 mantiene la multipotencialidad de las MSCs y regula su interacción con el microambiente.

  • Caracterización de subpoblaciones de exosomas derivados de MSCs:

Los exosomas son vesículas extracelulares heterogéneas (40-200nm) liberadas por la mayoría de las células. Estas vesículas contienen ácidos nucleicos, lípidos y proteínas y están involucrados en la comunicación célula-célula. Su contenido puede variar en respuesta a estímulos externos y al estado metabólico de la célula. En particular, nos interesan los exosomas derivados de células madre mesenquimales de cordón umbilical humano (HUCPVCs), activadas a un fenotipo anti-inflamatorio. Recientemente, hemos puesto a punto un protocolo para el aislamiento de subpoblaciones de exosomas mediante cromatografía de intercambio iónico. Por otro lado, hemos estandarizado un ensayo de macrófagos in vitro para evaluar el potencial anti-inflamatorio de estas vesículas. Es así, que nos proponemos caracterizar molecular y funcionalmente distintas subpoblaciones de exosomas para terapias regenerativas.

  • Exosomas derivados de MSCs que sobreexpresan hemooxigenasa-1 como estrategia terapéutica para regeneración cardíaca:

Las MSCs han demostrado ser beneficiosas en el tratamiento de diversas patologías, debido a sus propiedades anti-inflamatorias, anti-oxidantes y pro-regenerativas. Actualmente se acepta que principal mecanismo de acción de las MSCs se debe a su efecto parácrino (factores solubles y exosomas). El infarto agudo de miocardio (IAM) es una patología isquémica, con un gran componente inflamatorio, que lleva a la pérdida irreversible de cardiomiocitos. En este sentido, la hemooxigenasa-1 es una enzima con importantes propiedades anti-oxidantes y anti-inflamatorias. Es así, que nos proponemos utilizar exosomas derivados de las HUCPVCs, que sobreexpresen hemooxigenasa-1, en modelos de regeneración cardíaca.

  • MSCs como una posible estrategia terapéutica para preservación y recuperación de pulmones donantes para trasplante pulmonar:

El trasplante pulmonar es el tratamiento estándar en las patologías respiratorias terminales. Sin embargo, el número de pacientes en lista de espera es superior a los órganos disponibles para trasplante. Esto se debe no solo a la escasez de donantes de órganos, sino también a que el 85% de los pulmones donantes se descartan, dado que no se encuentran en condiciones aptas para ser trasplantados. Esto se debe a un proceso de inflamación estéril, caracterizado por la presencia de edema, infiltrado inflamatorio y estrés oxidativo. Es por ello que resulta imperioso mejorar la preservación de los pulmones donantes, a fin de que puedan cumplir con los criterios de aceptación para trasplante. En este sentido, dadas las propiedades anti-inflamatorias y anti-oxidantes de las MSCs, proponemos la terapia con células madre para mejorar la preservación de pulmones donantes y recuperar aquellos órganos no aptos para trasplante.

Publicaciones internacionales más relevantes:

  • Pacienza N, Lee RH, Bae EH, Kim DK, Liu Q, Prockop DJ, Yannarelli G. In vitro macrophage assay predicts the in vivo anti-inflammatory potential of exosomes from human mesenchymal stromal cells (MSCs). Mol Ther Methods Clin Dev. 2018; 13:67-76. doi: 10.1016/j.omtm.2018.12.003.
  • Yannarelli G, Pacienza N, Montanari S, Santa-Cruz D, Viswanathan S, Keating A. OCT4 expression mediates partial cardiomyocyte reprogramming of mesenchymal stromal cells. PLoS One. 2017;12(12):e0189131. doi: 10.1371/journal.pone.0189131.
  • Santa-Cruz D, Pacienza N, Zilli C, Pagano E, Balestrasse K, Yannarelli G. Heme oxygenase up-regulation under ultraviolet-B radiation is not epigenetically restricted and involves specific stress-related transcriptions factors. Redox Biol. 2017;12:549-557. doi: 10.1016/j.redox.2017.03.028.
  • Yannarelli G, Pacienza N, Cuniberti L, Medin J, Davies J, Keating A. The potential role of epigenetics on multipotent cell differentiation capacity of mesenchymal stromal cells. Stem Cells. 2013;31(1):215-220. doi: 10.1002/stem.1262.
  • Yannarelli G, Dayan V, Pacienza N, Lee CJ, Medin J, Keating A. Human umbilical cord perivascular cells exhibit enhanced cardiomyocyte reprogramming and cardiac function after experimental acute myocardial infarction. Cell Transplant. 2013;22(9):1651-1666. doi: 10.3727/096368912X657675.

Subsidios:

  • 2017-actual: Programas de Cooperación Bilateral Nivel 1 (PCB I). Convenio de Cooperación Científica CONICET - National Institute of Health (NIH) de Estados Unidos. IR: Dr. Yannarelli G. Título: Exosomas derivados de células madre mesenquimales que sobreexpresan hemooxigenasa-1 como estrategia terapéutica para regeneración cardíaca.
  • 2016-actual: CONICET, PIP 2015-2017. IR: Dr. Yannarelli G. Título: Sobreexpresión de hemooxigenasa-1 en células madre mesenquimales como estrategia terapéutica para regeneración cardíaca: rol del monóxido de carbono en la cardiomiogénesis.
  • 2016-actual: FONCyT, PICT-2014-1198. IR: Dr. Yannarelli G. Título: Rol del factor de transcripción OCT4 en la regulación de la mutipotencialidad y regeneración cardíaca mediada por células madre mesenquimales derivadas de cordón umbilical humano (HUCPVCs) en un modelo de infarto agudo de miocardio.
  • 2015-2017: FONCyT, PICT-2013-0754. IR: Dra. Pacienza N. Título: Células madre mesenquimales genéticamente modificadas como una posible estrategia terapéutica para prevenir la disfunción primaria del injerto en el trasplante pulmonar.

Colaboradores:

Dr. Darwin Prockop, Institute for Regenerative Medicine, Texas A&M Health Science Center, College of Medicine, TX, USA.

Dr. Armand Keating, Cell Therapy Program, Princess Margaret Hospital, University Health Network (UHN), University of Toronto (UofT), Toronto, Canada.